Dr. med. Joachim Bargon und Dr. med. Stefan Loitsch, Med. Klinik II, Frankfurt/Main

In der Sitzung "bugs and drugs" begann H. Goss mit der Vorstellung einer retrospektiven Multicenter-Studie, die die Prävalenz und das Überleben von CF-Patienten mit Strenotrophomonas-Kolonisierung auswertete. Insgesamt sahen sie eine Zunahme der Prävalenz von 1992 bis 1997, wobei die Frage offen blieb, ob die ein echter Anstieg ist oder ob intensiver und besser nach diesem Keim gesucht wird. Stenotrophomonas maltophilia war mehr bei älteren Patienten mit einer schlechteren Lungenfunktion nachweisbar, die aufgrund dieser Faktoren auch eine geringere Lebenserwartung hatten. Stratifizierte man aber diese Faktoren, zeigte sich, daß eine Besiedlung mit diesem Keim nicht mit einer schlechteren Prognose ein herging. Die Frage, ob eine Dauertherapie oder intermittierende Therapie (oder gar keine) indiziert ist, blieb offen.

In einer weiteren Studie wurde die Prävalenz von atypischen Mykobakterien untersucht. Hier lag die Prävalenz bei 13% der Untersuchten, wobei diese mit dem Alter stieg. Der Abfall der FEV, zeigte nach dem Nachweis von Mykobakterien keinen Unterschied zur Kontrollgruppe, es waren aber deutlich mehr Veränderungen in der durchgeführten Thorax CT zu sehen. Ein Screening der älteren Patienten auf atypische Mykobakterien wurde empfohlen. Eine Therapie sollte eingeleitet werden, wenn die Kriterien der ATS zur Behandlung atypischer Mykobakteriosen erfüllt sind, wobei weitere Studien für CF dringend notwendig sind.

La Puma sprach in dem nächsten Talk über "Risiko und Benefit der chronischen Anti-Pseudomonas Therapie bei CF". Leider beschränkte er sich auf die veröffentlichten Tobi-Daten von Ramsey und Bums und ging nicht auf Langzeitwirkungen einer solchen Therapie ein. Europäische Daten hierzu wurden gar nicht erwähnt, so daß der vielversprechende Titel leider nicht erfüllt wurde.

Im letzten Vortrag faßte Lisa Saiman die bisher bekannten Daten über Makrolide bei CF und bei diffuser Panbronchiolitis zusammen. Bei CF gibt es leider noch sehr wenig Studien mit nur kleinen Patientenzahlen, die aber ganz vielversprechend erscheinen. Unter ihrer Leitung begann nun eine randomisierte, plazebo-kontrollierte Multi Center Studie in den USA, in die 194 Patienten eingeschlossen wurden. 500 mg Azithromycin 3 mal in der Woche bzw. 250 mg 3 mal pro Woche für Patienten unter 40 kg werden gegen Placebo verglichen. Die erste große Studie, deren Ergebnisse interessant sein werden.

"High Throughput Screening" für Substanzen, die den grundlegenden Defekt bei CF korrigieren

Die Identifikation von Substanzen, die den grundlegenden Defekt bei cystischer Fibrose korrigieren, war bislang sehr zeitaufwendig, da ein effektives Screening bislang nicht verfügbar war. Auf dem diesjährigen Kongreß wurden gleich zwei Verfahren vorgestellt, die ein solches Screening ermöglichen.

Die Arbeitsgruppe um Alan Verkman entwickelte ein Verfahren, das auf der Messung von Fluoreszenzfarbstoffen in einem Mikroplattensystern basiert. Mit diesen Fluoreszenzfarbstoffen kann ein cAMP-abhängiger CI-Transport detektiert werden, der auf die Anwesenheit eines aktiven CFTR schliessen läßt. Dieses Verfahren ist leicht automatisierbar und erlaubt ohne größeren Aufwand ein "high throughput screening" mehrerer hundert bis tausend Substanzen pro Tag. tatsächlich stellte die Genzyme Corporation bereits eine Substanz vor die mit dieser Technik identifiziert wurde. Genz-87786 konnte 18 h nach Zugabe die Chloridkanalaktivität von deltaF508-CFTR auf 40% der Aktivität des Wildtyps erhöhen. Wenn die Daten sich aus dem Zellkulturmodell auf Patienten übertragen lassen, dann würde dies ausreichen um den Phänotyp zu korrigieren.

Einen weiteren Ansatz für ein effektives Screening stellte die Arbeitsgruppe um S. Olenych vor. Hierbei nutzt man ein sogenanntes yeast two-hybrid-System um die erfolgreiche Wechselwirkung der Nukleotidbindedomänen (NBD1 und NBD2) von CFTR zu überprüfen. Bei Gesunden liegen die beiden Nukleotidbindedomänen von CFTR als Dimer vor, während sie bei Patienten mit der deltaF508-Mutation nicht dimerisieren. Im dem vorliegenden yeast two-hybrid-System findet jedoch ein Wachstum der Hefen nur dann statt, wenn beide Nukleotidbindedomänen erfolgreich interagieren. Eine Substanz, die eine Wechselwirkung auch mit der mutierten Nukleotidbindedomäne ermöglicht, führt zu einem Wachstum der Hefen.

Dieses Wachstum läßt sich auf Kulturplatten nach einigen Tagen leicht erkennen. Auf einer Platte können mehrere Substanzen überprüft werden. In Zusammenarbeit mit dem Smithonian Tropical Research Institute gelang es S. Olenych und seinen Mitarbeitern, mehrere Substanzen aus den Blattextrakten tropischer Pflanzen zu identifizieren, die zu einer Wiederherstellung der Dimerisierung der NBDs führen. Die klinische Verwendbarkeit dieser Substanzen wird momentan evaluiert.

Beide Screening-Methoden besitzen das Potential die Suche nach neuen Medikamenten gegen die cystische Fibrose zu revolutionieren. Dies läßt sich ohne Übertreibung behaupten. Denkbare Einschränkungen beider Systeme sind wohl die Übertragbarkeit von Zellkulturmodellen insbesondere bei der Verwendung von Hefen. Diese Einschränkungen werden den Nutzen dieser Methoden jedoch nicht ernsthaft einschränken.

Quelle:Pulmopharm Info Service