Dr. med. Rainer Büscher, Universitätskinderklinik, Essen

Die cystische Fibrose wurde immer als eine monogene, autosomal rezessive Erkrankung betrachtet. Die Identifizierung von mehr als 900 CFTR Mutationen in der Mehrheit der Patienten bestätigt ferner die genetische Äthiologie der Erkrankung. Festzustellen bleibt aber, daß die Patienten, die identische CFTR Mutationen aufweisen, meistens vom klinischen Verlauf her eine erhebliche Heterogenität aufweisen. Eine der Kernfragen, die klinisch tätige Ärzte, Molekularbiologen und Genetiker gleichermaßen beschäftigt ist, wieso der klinische Verlauf der Patienten so unterschiedlich ist und wie CFTR reguliert wird.

Dramatische Fortschritte in der Automatisierung von DNA-Sequenzierungen in den letzten Jahren haben es ermöglicht, daß zur Jahresmitte 2000 die große Mehrheit der menschlichen DNA komplett entschlüsselt, und in einer GenBank gespeichert ist. Obwohl das CF Gen seit vielen Jahren bekannt ist, wird heutzutage immer klarer, daß nicht die Mutationen in diesem Gen alleine für den Verlauf der Erkrankung verantwortlich sind (z.B. haben betroffene Zwillinge nicht den gleichen klinischen Verlauf, sondern sogenannte "Modifier Genes" ebenfalls am Verlauf der Erkrankung beteiligt zu sein scheinen. Nicht alleine durch das "Human Genome Project", sondern auch durch Linkage-Analysen und Assoziationsstudien wurden einige "modifying candidate genes" identifiziert, die den klinischen Verlauf beeinflussen. Mit Hilfe von modernen molekularbiologischen Techniken, wie Restriktions Fragment Längen Polymorphismen (RFLP), Sequenz Längen Polymorphismen (SSLP), direktem Sequenzieren und sogenannten "Splice Variant-Analysen" können unterschiedliche Phenotypen untersucht, und Assoziationen zu der Erkrankung erstellt werden. In diesem Workshop wurden einige solcher "CF modifying genes" vorgestellt. Aus unserer Essener Gruppe berichteten wir über Polymorphismen des menschlichen ß₂-Adrenozeptors an Aminosäure-Position 16 und einer signifikant verschlechterten Lungenfunktion bei Trägern dieses Allels, sowie über die neuronale NO-Svnthase (NOS1). Wir konnten demonstrieren, daß Variationen im NOS1-Gen mit einer Variabilität der ausgeatmeten NO-Konzentration bei CF-Patienten, und damit einer erhöhten Kolonisation mit P. aeruginosa und A. fumigatus einhergehen. Andere Gruppen stellten einen Zusammenhang zwischen Polymorphismen in wichtigen Molekülen der Immunabwehr und Mikrobiologie, wie MBL2 (mannose-binding lectin), HBDF-1 (human beta defensin-1), MPO (myeloperoxidase), NRAMP-1 (natural resistance-associated macrophage protein-1) und SFTPA-1+2 (surfactant proteins A1 und A2) und einem deutlich reduzierten FEV₁ her. Besonders das menschliche ß-Defensin 1-Gen ist sehr polymorph, die genaue funktionelle Bedeutung dieser Polymorphismen muß aber noch in größeren Studien getestet werden. Aber auch verschiedene Splicing-Varianten des CFTR-Gens, die eine unterschiedliche Transkription bewirken und deswegen mit variablem Verlauf der Lungenerkrankung einhergehen, wurden als Modifikatoren genannt. Die Suche nach Genen, die den Verlauf der Mukoviszidose modifizieren, hat gerade erst begonnen und bisher sind längst nicht alle "Mitspieler" identifiziert. Aufgrund der immer besser werdenden molekularbiologischen Techniken und der heute zur Verfügung stehenden Resourcen ist jedoch innerhalb der nächsten Jahre mit deutlichen Fortschritten auf diesem Gebiet zu rechnen.

Quelle:Pulmopharm Info Service