Dr. med. Joachim Bargon und Dr. med. Stefan Loitsch, Med. Klinik II, Frankfurt/Main

Workshop "Innate host defense"

In dieser Sitzung begann Mc Morran mit der Vorstellung seines Mausmodells, das, im Gegensatz zu einigen anderen CF-Mäusen, ein scheinbar brauchbares Modell für die chronische Pseudomonas-Infektion bei CF sein könnte (G551 DCF Maus).

In den nächsten Vorträgen war der Schwerpunkt Surfactant. Die Surfactant Aktivität ist bei CF-Patienten mit Inflammation in der Lunge, wie auch M. Griese zeigte, reduziert. SP-A wird durch Neutrophile Elastase gespalten und die Gruppe von Remold-O'Donell konnte zeigen, daß BAL von CF-Patienten dies tut. Durch Zugabe von Monocyten/Neutrophilen Elastase Inhibitor (MNEI) konnte dies weitgehend verhindert werden. Freie Neutrophile Elastasen bei CF scheinen also nicht nur zur Gewebezerstörung und Inflammation in der Lunge beizutragen, sondem auch die antimikrobielle Abwehr zu vermindern.

J. Whitsett stellte Ergebnisse vor mit SP-A und SP-D defizienten Mäusen. Beide zeigten nach Exposition mit Hämophilus influenza eine deutlich ausgeprägtere inflammatorische Antwort als normale Mäuse sowie eine verminderte Makrophagenaktivität. Nur in SP-A defizienten Mäusen vermehrten sich die Keime schneller. Die Schlußfolgerung der Arbeitsgruppe war, daß das Fehlen von SP-A und SP-D zu einer gesteigerten Inflammation führt und daher die Gabe dieser Substanzen diese bei CF reduzieren könnten.

Moser stellte in seine Vortrag ß-Defensin 1 und 3 knock-out Mäuse vor. In ersten Ergebnissen konnte er zeigen, daß in den knockout-Mäusen die Clearance für Hämophilus leicht reduziert war, für Staph. aureus aber gleich. Es bleibt unklar, welche Rolle die Defensine bei der Maus für die lokale Abwehr in der Lunge bei welchen Keimen spielen, Schlußfolgerungen für CF und den Menschen sind nicht möglich.

"Defekte antikrobielle Funktion der Atemwegssekrete in CF"

Tomas Ganz berichtete im Symposium von seinen Ergebnissen der Messung der antimikrobiellen Aktivität im Nasensekret. Mit ihrer entwickelten Methode gewinnen sie durch Saugung aus der anterioren Nasenmukosa Nasensekret, dessen intrinsische antimikrobielle Aktivität sie ex vivo untersuchten. Bei normaien Probanden war das Sekret in der Lage, die endogene Flora abzutöten. Bei 20% der Gesunden war dies nicht der Fall. Diese Gruppe zeigte sich als jene, die mit Staph. aureus kolonisiert waren und entspricht ungefähr der Prävalent von Staph. aureus Trägem in der gesunden Bevölkerung. Beim Vergleich zwischen dem Nasensekret von Gesunden und CF-Patienten konnte Ganz zeigen, daß das CF-Nasen-Sekret im Gegensatz zu dem von Gesunden keinerlei Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa zeigte. Bei anderen Keimen bei unterschiedlichen NaCI-Konzentrationen gemessen zeigten sich keinerlei Unterschied zwischen CF und Gesunden. Im CF-Sekret scheint daher eine spezifische antimikrobielle Aktivität zu fehlen. Noch bleibt aber unklar, ob dieses Fehlen primär ist oder sekundär erworben durch die chronische Infektion. Nächstes Ziel ist es nun, Kinder im frühen Stadium der Erkrankung zu untersuchen, um diese Frage zu beantworten.

Inflammation ohne Infektion?

Eine weitere Vortragsreihe befaßte sich mit der Frage nach frühen inflammatorischen Veränderungen in den Atemwegen von CF-Patienten. Ein überwiegender teil der Autoren verlangt hierbei nach einem Paradigmenwechsel. Während man sich überwiegend einig ist, das Morbidität und mortalität bei cystischer Fibrose durch die Neutrophil-dominierte Inflammation verursacht werden, ist der zeitliche Ablauf der Vorgänge vermutlich anders als bisher angenommen.

Während man bislang glaubte, das erst eine bakterielle Infektion zur persistierenden Inflammation der CF-Atemwege führt, verdichten sich inzwischen die Hinweise darauf, das bei cystischer Fibrose eine Inflammation schon vor einer Infektion vorliegt. Mehrere Arbeiten berichten von einer erhöhten Konzentration von IL-8 und einer erhöhten Anzahl an Neutrophilen in der bronchoaleveolären Lavage von CF-Patienten, bei denen keine Infektion nachzuweisen ist. Bei Mäusen lassen sich diese Veränderungen sogar in Föten nachweisen, die noch keinen Kontakt mit Erregern gehabt haben können.

Die Mutation von CFTR führt anscheinend zu einem erhöhten basalen Entzündungslevel. Edith Puchelle glaubt im Zusammenhang mit der Ausschüttung von IL-8 an eine Störung der intrazellulären Signaltransduktion. Offensichtlich ist in ihrem ex vivo-Modell die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB gestört. Dies läßt sich zurückführen auf ein geringeres Level an cytosolischem IkappaB-alpha, einem Protein, das für die Regulation der NFkappaB -Aktivität verantwortlich ist.

Die Daten von Edith Pucheile werden auch durch die Ergebnisse von Thomas Kelly unterstützt, dessen Arbeitsgruppe sich unter anderem mit der induzierbaren Form der nitric oxide synthase (NOS2) beschäftigt. Die induzierbare Form von NOS2 liegt bei CF in reduzierter Menge vor.

Induziert wird die Expression der NOS2 unter anderem von dem bereits erwähnten NFkappa B. Dies geschieht über synergistische Effekte mit Interferon gamma-abhängigen Signalwegen. Negative Regulatoren von NOS2 sind TGF-beta1 und der Signaltransduktionsweg über die Phosphatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Die Arbeitsgruppe um Thomas Kelly konnte zeigen, das neben den Effekten über NFkappa B eine gesteigerte Aktivierung der PI3K an den inflammatorischen Vorgängen bei cystischer Fibrose beteiligt ist.

Diese Arbeiten stellen ohne Zweifel einen richtungsweisenden Beitrag zum Verständnis der Steuerung inflammatorischer Vorgänge bei CF dar. Gleichzeitig bietet die Arbeit von Kelly einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt, da zuverlässige Inhibitoren der PI3K seit einiger Zeit verfügbar sind. Ihre klinische Relevanz muß jedoch noch evaluiert werden.

Neben zahlreichen weiteren Arbeiten, die eine Inflammation ohne Infektion propagieren, gab es jedoch auch Gegenstimmen. So berichtete D. Armstrong, das es ihm und seiner Arbeitsgruppe nicht möglich war inflammatorische Vorgänge zu detektieren, die nicht auf eine Infektion zurückzuführen waren. Eine Diskussion der Ergebnisse führte zu keinem Konsens.

Eine allgemein akzeptierte Übereinkunft gibt es also zur Zeit nicht. Dennoch ist die Theorie einer Inflammation ohne Infektion durch eine stetig wachsende Zahl an Publikationen mit entsprechenden Daten auf dem Wege sich durchzusetzen.

Quelle:Pulmopharm Info Service