Dr. med. Falko Panzer, Kinderarzt, Mannheim

In der Erwartung einer theoret. zwar möglichen, klin. aber noch nicht praktikablen Korrektur des CF-Basisdefektes konzentrieren sich neue Therapieansätze im wesentlichen auf:

1. Die Effizienzsteigerung der Gentherapie
1. Verbesserung der Vektoren
2. Übertragung von Modifier-Genen
3. Verbesserung der CFTR-Genfunktion
2. Die Behandlung der durch den Gendefekt bedingten klinischen Folgeerscheinungen, insbesondere an der Lunge CF-Betroffener
1. Entzündung
2. Infektion

1A1. Verbesserte Effektivität der Vektoren

Engelhard (lowa): Verbesserung des intrazellurären Vektortransportes am Beispiel des AAV6: Durch die apikale Zellmembran eingeschleuste Vektoren werden zu einem großen Teil in sog. Proteasomen abgebaut. Diese Degregation lässt sich in vitro und in vivo erfolgreich blockieren. Durch die proteasome-inhibition wird die intrazelluräre Transportrate des Vektors zum Nukleus deutlich erhöht.

1A2. Erhöhte Genexpression

Das Einschleusen des CFTR-Gens in den Zellkern wird durch die Größe des Vektors (CFTR + promotor- + intron-Sequenz) behindert. Die neue Methode des sog. Trans-splicings erlaubt die Bildung eines deutlich kleineren Vektors, der sowohl CFTR, als auch die das CFTR-Gen regulierenden Promotor- und Intron-Sequenzen enthält. Der CFTR tragende AAV6-Vektor bildet im Zellkern eine circuläre Struktur (circular concatamerization), die eine suffiziente CFTR-Expression mit ausreichender Proteinbildung gewährleistet.

1B. Wine (Stanford) berichtet, daß Modifier-Gene den klinischen Verlauf der Erkrankung unabhängig vom zugrundeliegenden Gendefekt positiv oder negativ beeinflussen. Die Mutation des MBL (mammose binding lectin) - Gens beispielsweise führt zum Mangel an MBL, einem Serumprotein, welches die LUFU der Patienten negativ beeinflußt und somit zu einer deutlich verkürzten Lebenserwartung führt. Durch Gentherapie, sprich Übertragung des MBL-Gens, läßt sich die Prognose der Erkrankung durch Erhöhung der MBL-Produktion deutlich verbessern.

1C1. Guggino (Baltimore): Delta F508 führt durch mangelhaftes folding des CFTR-Proteins im Rahmen einer intrazell. Qualitätskontrolle zur Degregation des fehlerhaften Proteins. Substanzen wie Phenylbutyrat vermögen diese Degregation zu blockieren. Somit gelangt das fehlerhafte CFTR nun an die apikale Zellmembran und vermag dort eine klinisch relevante Restfunktion auszuüben. Erste klinische Studien belegen den Erfolg dieses neuen Therapieansatzes.

1C2. Verkman (SF): Weitere Substanzen zur Beeinflussung der fehlerhaften CFTR-Funktion können durch die Neuentwicklung des sog. High Throughput Screening-Verfahrens computergesteuert und in kürzester Zeit auf ihre potentielle Effektivität überprüft werden. Fluoreszierende Proteine dienen als Indikatoren für einen funktionierenden CFTR-Chloridkanal.

2A. Entzündung

Armstrong (Australia): Untersuchungen an sehr jungen CF-betroffenen Säuglingen (1-3 Monate) sprechen gegen die Hypothese, daß ein CF-Basisdefekt zu einer primären Inflammation des Bronchialgewebes ohne vorherige Infektion führt. Infektgetriggert kommt es jedoch zu einem überschießenden Einstrom von proinflammatorischen Zytokinen (IL8) in das Bronchialgewebe bei gleichzeitig sehr niedrigen Spiegeln von antiinflammatorisch wirkendem IL-10.

Durch Gentherapie läßt sich mit Hilfe eines RAAV-IL10-Vektors im Tiermodell eine wesentliche Reduktion der neutrophilen Entzündung nach Infektion erreichen, die auf einer induziert gesteigerten Produktion von IL10 beruht. Die antiinflamm. Gentherapie birgt die Chance einer vielversprechenden Erweiterung der bisherigen Gentherapie zur Korrektur des Basisdefektes.

2B. Infektion

2B1. Grenberq berichtet über das Vorhandensein von Kommunikationsstrukturen zwischen Bakterien, die im Falle der Pseudomonas aerug.-Infektion zur Formation von Biofilm-Strukturen führen. Durch Inhibierung dieser als Quorum-sensing bezeichneten Signale, die von den Bakterien ausgesandt werden, könnte die Bildung der Alginatmatrix (mukoide Formen) verhindert werden. Antibiotikaresistenzen ließen sich möglicherweise vermeiden.

2B2. In Anbetracht der infektinduzierten überschießenden Entzündungsreaktion in der CF-Lunge spielen Maßnahmen der Infektverhütung bzw. der frühen Antibiotika-Therapie eine zunehmende Rolle. Die Langzeitergebnisse der hochdosierten Tobramycin-Inhalation (2 x 300 mg TOBI) beispielsweise erweist sich als sicher und effektiv in Bezug auf die Verbesserung der LUFU und der Reduktion von Exazerbationen. Der historische Begriff der Antibiotikaresistenz.bedarf einer Neudefinition. Klinische Erfahrungen demonstrieren die in vivo-Wirksamkeit trotz in vitro bestimmter Resistenzen.

2B3. Saimann, NY: Ähnliche Erfolge zur Verbesserung der LUFU und einer Gewichtszunahme konnten in ersten kontrollierten Studien zum Einsatz von Makroliden bei Kindern unter 12 Jahren demonstriert werden.

2B4. Tiddens, NL: Auch die zweijährige early intervention study zum präventiven Einsatz von Pulmozyme (2,5 mg /die) dokumentiert eine signifikante Verbesserung der LUFU und eine Reduktion der Exazerbationsraten (34%). Hieraus wird möglicherweise eine neue Indikation für ein bereits bekanntes Medikament erwachsen.

Nutritional benefits of Chronic Intermittend Pseudomonas aeruginosa Supression with Tobramycin Solution for Inhalation in Adolescents

Casey, S. et al.

Der Ernährungszustand adoleszenter CF-Patienten hängt wesentlich von ihrer Lungenfunktion ab. Die Daten von 130 Pseudomonas aeruginosa infizierten Teilnehmern der TOBI^® Studie (NEJM 328 (1999), 1740-6) im Alter von 13-17 Jahren wurden deshalb in der vorliegenden Arbeit mit dem Ziel ausgewertet, einen Einfluß frühzeitiger inhalativer Antibiotikatherapie auf den Ernährungsstatus zu belegen.

Innerhalb von 20 Wochen nahm das ideale Körpergewicht von Placebo-Patienten im Mittel um 1,1% von 93,7% auf 92,6% ab. Im Gegensatz hierzu zeigten Patienten der Verum-Gruppe, die 300mg bid Tobramycin Inhalationslösung (TOBI^®) in intermittierender Dauertherapie erhielten, nach 20 Wochen Therapie neben einem signifikanten Behandlungseffekt auf die Lungenfunktion (p<0.001) einen Anstieg ihres Idealgewicht um 1,4% von 95,5% auf 96,9% (p = 0.001).

Nach 24 Wochen erhielten die vormaligen Plazebo-Patienten ebenfalls Tobramycinlösung zur Inhalation nach obigem Schema. 20 Wochen Behandlung in dieser offenen Studie führte zu einer Gewichtszunahme dieser Patientengruppe von 3,3%. Das mittlere Idealgewicht stieg von 92,6 auf 96% an (P = 0.005).

Diese Daten zeigen, daß die Bekämpfung der P.a. Infektion durch Inhalation von 300 mg bid Tobramycin Lösung zur Inhalation nicht nur die Lungenfunktion verbessert, sondern auch die Gewichtszunahme von adoleszenten CF-Patienten signifikant erhöhen kann.

Quelle:Pulmopharm Info Service