Die folgenden Ausführungen wurden nach der Tonband-Aufzeichnung eines Vortrags niedergeschrieben, den Professor Tümmler am 28.10.2000 in Braunschweig hielt.  Er sprach dort auf Einladung der CF-Selbsthilfe Braunschweig.  Zusätzlich zu dem eigentlichen Vortragstext äußerte sich Professor Tümmler auch zu einer ganzen Reihe von Zuhörerfragen.  Um eine bessere Lesbarkeit zu erreichen, wurden die Antworten in den fortlaufenden Text an passenden Stellen eingearbeitet.

Diese Darstellung folgt also nicht präzise dem Verlauf der Veranstaltung.  Sie folgt auch nicht wörtlich dem Tonbandprotokoll, weil für eine schriftliche Darstellung nicht jedes gesprochene Wort notwendig und nützlich ist.

In jedem Fall werden aber die Bewertungen bestimmter Entwicklungslinien in der Forschung und Therapie unverfälscht wiedergegeben.  Sowohl in der Sache als auch hinsichtlich ihrer Beurteilung bringt dieser Text also nicht Kenntnisse und Meinungen des Verfassers, W. Bremer, zum Ausdruck, sondern folgt darin denen Herrn Professor Tümmlers.

Praktische Möglichkeiten in der Diagnostik und der Therapie waren die Schwerpunkte des Vortrags.  Dabei gibt es einige neue Entwicklungen, die auch in Kürze Auswirkungen auf die Grundprinzipien der Therapie haben werden.  Auch neueste, zum Teil noch unveröffentlichte Forschungsergebnisse wurden in dem Vortrag dargestellt.

Diagnostik bei CF

Jedem, der sich mit Mukoviszidose befasst, ist der Schweißtest bekannt.  Er gilt als Standardverfahren zur Diagnose der Mukoviszidose, und ca. 95% aller Betroffenen können damit eindeutig identifiziert werden.  Die übrigen 5% haben grenzwertige oder sogar normale Werte im Schweißtest, obwohl bei ihnen Mukoviszidose eindeutig vorliegt.

Das Prinzip des Schweißtests beruht darauf, dass mit dem Schweiß zu viel Natriumchlorid (Kochsalz) ausgeschieden wird.  Weitere Informationen dazu folgen weiter unten.

Eine zweite, neuere Methode ist die Messung der Nasalpotentialdifferenz (NPD).  Hier macht man sich die Tatsache zu Nutze, dass ein bestimmter Bereich in der Nasenschleimhaut in seiner Durchlässigkeit für Chlorid-Ionen dem Flimmerepithel der Atemwege außerordentlich ähnlich ist.  (“Flimmerepithel” bezeichnet die oberste Schicht der Zellen in der Atemwegsschleimhaut.  Diese Zellen tragen auf der Oberfläche die Flimmerhärchen, mit denen der Schleim in Richtung des Mundes transportiert wird.)  Wegen dieser großen Ähnlichkeit kann man aus Messungen an der Nasenschleimhaut direkt auf die Verhältnisse in der Lunge schließen.  Dieser Test ist in seiner Aussagekraft dem Schweißtest überlegen und kann herangezogen werden, um bei unklaren Schweißtest-Ergebnisse eine eindeutige Diagnose zu ermöglichen.

Zuletzt ist noch zu erwähnen, dass man auch mit der Rektum-Schleimhaut-Biopsie gute diagnostische Möglichkeiten hat.  Mit einer winzigen Menge an Material aus der Schleimhaut des Enddarms (deutsche Bezeichnung für “Rektum”) kann man in der “Ussing-Kammer” ebenfalls die Chloridleitfähigkeit messen (ICM, intestinal current measurement).  Dieses Verfahren wird jedoch normalerweise nicht zur Diagnose der Mukoviszidose eingesetzt, unter anderem, weil es apparativ recht aufwändig ist im Vergleich zu den beiden anderen erwähnten Diagnosemethoden.

Diagnostik der Restfunktion

Sowohl die Nasalpotentialmessung als auch die Messung an der Darmschleimhaut erlaubt jedoch weiter gehende Aussagen, die zunehmend von Bedeutung sein werden.  Man kann in den Versuchsanordnungen Substanzen benutzen, mit denen die Öffnung bestimmter Membrankanäle entweder blockiert oder provoziert wird.  Dann kann man erkennen, in welchem Ausmaß Chlorid-Ionen durch die Zellmembran hindurchwandern können.  Es ist sogar möglich zu unterscheiden, ob diese Wanderung durch den CFTR-Kanal hindurch erfolgt oder durch andere Kanäle, welche die betreffende Zelle hier nutzen kann.  Im ersten Fall spricht man von einer CFTR-Restfunktion, im zweiten von “alternativen” Chlorid-Kanälen.  CFTR heißt “Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator” und bezeichnet ein Protein, das in der Zellmembran auf der “Luftseite” der Atemwegsepithelzellen und auch in Zellmembranen von Darm, Leber, Bauchspeicheldrüse und Schweißdrüse einen Kanal für Chlorid-Ionen bildet.

Tatsache ist, dass beide Fälle auftreten, sowohl die CFTR-Restfunktion als auch die Nutzung alternativer Chlorid-Kanäle, auch bei der “typischen” CF-Mutation delta F 508 (homozygot).  Delta F 508 bedeutet, dass in dem CFTR-Gen ein Baustein fehlt (“delta”), und zwar die Aminosäure Phenylalanin (“F”) an der Position 508 (“508”).  “Homozygot” bedeutet, dass das CFTR-Gen auf dem einen Chromosom identisch ist mit dem CFTR-Gen auf dem anderen Chromosom, jedenfalls hinsichtlich des gerade betrachteten Abschnitts dieses Gens.  In diesem Fall heißt das also, dass in beiden Genen die gleiche Mutation, Delta F 508, vorhanden ist.  Sind die Gene jedoch in diesem Punkt unterschiedlich, sagt man “heterozygot”.

Man kann nun natürlich vermuten, dass eine höhere CFTR-Restfunktion und eine stärkere Nutzung alternativer Chloridkanäle zu einem leichteren Verlauf der Krankheit führen müsste.  Tatsächlich lässt sich ein solcher Zusammenhang auch zeigen, zum Beispiel in der Europäischen Zwillings- und Geschwisterstudie.  Hier fand man bei drei Vierteln aller untersuchten Delta F 508-homozygoten Patienten eine Restfunktion.  Diese Restfunktion lag bei einem Siebtel der Patienten bei Werten zwischen 5 und 20% der normalen Funktion des korrekt gebauten Proteins.  Das ist so viel, dass es sich klinisch deutlich bemerkbar macht, z.B. in der Lungenfunktion.  Mit den bisherigen Versuchen zur Gentherapie konnten so hohe Werte bislang noch nicht erreicht werden.

Man kann in der Auswertung der Messergebnisse noch weiter gehen und zwischen den Ergebnissen der NPD und der ICM differenzieren.  Bei der NPD ist jede nachweisbare Chloridleitfähigkeitsfunktion ein Hinweis auf einen weniger schweren Verlauf der Krankheit, unabhängig davon, ob dabei der CFTR-Kanal oder andere Chloridkanäle für die Leitfähigkeit verantwortlich sind.  Bei der ICM hängen mit einer CFTR-Restfunktion besseres Wachstum und Gedeihen des Individuums zusammen, und auch die Prognose für den Verlauf der Lungenerkrankung ist besser.  Der Nachweis einer Chloridleitungsfähigkeit durch andere Kanäle der Darmzellen hat jedoch keine Bedeutung für die Schwere des jeweiligen Krankheitsbildes; hierfür kommt es ausschließlich auf die in der ICM nachgewiesene Restfunktion des CFTR-Kanals an.

Leider weiß man bisher noch nicht, wie es dazu kommt, dass manche CF-Patienten alternative Kanäle nutzen können und andere nicht; immerhin hat man Gene für solche Kanäle aber schon auf dem Chromosom 1 lokalisiert.  Es ist auch noch nicht bekannt, ob sich der Grad der Verfügbarkeit solcher Kanäle mit den Jahren verändert.  Zur Klärung dieser Frage wäre es günstig, wenn sich diejenigen, für die bereits derartige Untersuchungen auf Chloridleitungs-Funktion stattgefunden haben, ca. 5 Jahre später noch einmal untersuchen ließen.  Zur Zeit kann man zu dieser Frage noch nichts sagen.

Delta F 508-CFTR ist in den Epithelzellmembran der intakten Bronchialschleimhaut vorhanden!

Wer sich in den letzten Jahren immer gut informiert hat, wird sich vielleicht schon seit einiger Zeit wundern, dass hier mehrfach die Rede war von einer Restleitfähigkeit des CFTR-Kanals.  Seit Jahren kann man nämlich in allen Veröffentlichungen über CF lesen, dass bei Delta F 508 das Protein nicht korrekt gefaltet wird, in der Qualitätskontrolle der Zelle als fehlerhaft erkannt und abgebaut wird, so dass in der Zellmembran gar nichts davon ankommt!  Das ist auch korrekt, allerdings nur in künstlichen Versuchsanordnungen (vor allem Zellkulturen), in denen man in bestimmten Zelltypen das defekte CFTR-Gen zu Untersuchungszwecken eingebaut hat.  Es gab lange Zeit keine Ergebnisse aus Untersuchungen, die direkt am Gewebe des CF-kranken Menschen stattgefunden hätten.  Herr Tümmler allerdings ist mit seinem Team in Kooperation mit einer französischen Forschergruppe seit einigen Jahren mit Untersuchungen beschäftigt, in denen Original-Gewebe von CF-Patienten untersucht wurde:  entfernte Polypen, Gewebeproben von Darmoperationen, Lungenbiopsien, Hautbiopsien.  Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden mittlerweile auch in angesehenen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht.

Hier geht es jetzt um die Hauptaussagen dieser Arbeiten, zunächst für das Flimmerepithel der Lunge:  Wenn es nicht durch Vorgänge, über die später noch berichtet werden muss, verändert oder zerstört ist, dann lässt sich tatsächlich in der Zellmembran von CF-Patienten das CFTR-Protein nachweisen, an der gleichen Stelle wie bei lungengesunden Menschen!

Einschränkend muss man sagen, dass es Unterschiede gibt in dem Anteil der Flimmerhaar tragenden Zellen, in deren Zellmembran das CFTR nachweisbar ist:  Bei jemandem, der nichts mit CF zu tun hat, liegt der Anteil bei 60%, bei den gesunden Genträgern (Heterozygoten), also den Eltern, bei 40%, und bei denen, die für Delta F 508 homozygot sind, liegt er bei 20%.  Bei normaler Funktion des CFTR reichen diese 20% aus, um nicht CF-krank zu sein.  Wichtig ist in jedem Fall die Erkenntnis, dass der CF-Patient, solange seine Bronchialschleimhaut nicht beeinträchtigt ist, funktionales CFTR in den Zellmembranen der Atemwegsschleimhaut besitzt, und eben doch nicht sämtliches CFTR-Protein wegen des Baufehlers in der Zelle zerstört wird.

Leider kommt eine weitere Einschränkung hinzu.  Das Delta F 508-CFTR ist zwar funktional, der Kanal lässt sich also öffnen, er muss dazu aber stärker aktiviert werden als das “normale” CFTR.  “Aktivieren” bedeutet, dass sich innerhalb der Zelle am Ende einer Kette von Reaktionen bestimmte Moleküle mit hohem Energieinhalt an das Kanalprotein anlagern und dadurch seine Form so verändern, dass der Kanal sich öffnet.  Unter den üblichen Bedingungen in der Zelle ist die Wahrscheinlichkeit, dass der fehlerhaft gebaute Kanal geöffnet ist, nur ein Fünftel, verglichen mit dem korrekt gebauten CFTR.  Ein neu geborenes Kind, das homozygot ist für Delta F 508, hat also eine auf ein Drittel reduzierte Menge an CFTR-haltigen Zellmembranen und außerdem nur ein Fünftel der normalen Funktion, also insgesamt eine Reduzierung auf ein Fünfzehntel der normalen Funktion.

Auf diese Situation reagieren die betroffenen Menschen dann sehr verschieden.  Bei manchen bleibt es bei dem Fünfzehntel oder ähnlich kleinen Werten.  Bei anderen sind die Zellen in der Lage, ihren Stoffwechsel so umzuschalten, dass mehr Energie aufgewendet wird für die Aktivierung des CFTR-Kanals.  Auf diese Weise kann der CFTR-Kanal wieder in die Nähe eines Drittels der Normalfunktion kommen, und diese Patienten zeigen dann sehr wenige und schwache Symptome der Mukoviszidose.

Eine vorhandene Restfunktion des CFTR-Proteins eröffnet die Möglichkeit, dass man sie mit bestimmten Medikamenten so stark erhöhen könnte, dass die Krankheitssymptome deutlich verringert würden.  Erste Erfolg versprechende Versuche in dieser Richtung gibt es in Frankreich, wo F. Becq eine neue Klasse von Wirkstoffen (Benzo[c]chinolizinium-Verbindungen, kurz: MPB) gefunden hat, mit denen sich das CFTR anscheinend effektiv aktivieren lässt:  Dann öffnet sich der Chloridkanal.  Der Nachweis der Wirksamkeit ist eindeutig erfolgt, die Giftigkeit der Stoffe aus dieser Klasse ist anscheinend gering, und sie beeinflussen speziell und ausschließlich den CFTR-Kanal.  Es ist damit zu rechnen, dass sie in Kürze in ersten präklinischen Studien getestet werden.

CFTR in anderen Organen

Nun noch kurz zu anderen Geweben, in denen der CFTR-Kanal eine Rolle spielt:  Im Darm findet man ebenfalls das CFTR dort, wo es hingehört, in der Membran der Epithelzellen. Allerdings ist auch hier die Menge reduziert im Vergleich zum nicht-CF-Gewebe, und zwar gerade in den Zellen, die normalerweise besonders viel CFTR produzieren.  Hier macht sich dann der Mangel in bestimmten Situationen deutlich bemerkbar durch Störungen der Verdauung. 

In der Bauchspeicheldrüse ist die CFTR-Restfunktion besonders gering, und es gibt im allgemeinen keine alternativen Chloridkanäle, die aktivierbar wären.  Sofort nach der Geburt beginnt daher der Umbau des Gewebes, der der Cystischen Fibrose im englischen Sprachraum ihren Namen gegeben hat (“Cystic Fibrosis of the pancreas”).  Das Gewebe kann sich, anders als in der Lunge, der Leber und im Darm, auch nicht regenerieren. In gewissem Umfang kann der Bedarf an Verdauungsenzymen jedoch unterschiedlich sein.

Wieder anders sind die Verhältnisse in der Schweißdrüse.  Der sogenannte “Primärschweiß” ist sehr salzhaltig.  Damit der Körper beim Schwitzen nicht zu viel Salz verliert, wird im Ausführungsgang der Schweißdrüse ein Teil dieses Salzes vom Gewebe wieder aufgenommen.  Dafür ist CFTR in der Membran der Epithelzellen erforderlich, und hier ist bei Patienten, die homozygot sind für Delta F 508, tatsächlich kein CFTR zu finden.  Die Schweißdrüse ist also das einzige Organ, bei dem die Wirklichkeit des Patienten mit den Modellsystemen der Wissenschaftler übereinstimmt:  Das fehlerhaft gebaute Protein wird in der Zelle abgebaut und gelangt nicht an die Membran.  Daher ist der Schweißtest ein so gutes Mittel zur Diagnose der Mukoviszidose.

Entzündungen der Atemwegsschleimhaut

Wie reagiert der Körper auf Infekte?  Auch in diesem Punkt sind die Menschen sehr verschieden veranlagt.  Wie das Immunsystem eines Individuums funktioniert, ist weitgehend festgelegt im genetischen Programm der Zellen.  An einzelnen “Leitgenen” kann man heute schon unterscheiden, ob ein bestimmter Mensch stärker oder weniger stark durch Atemwegsinfektionen gefährdet ist.  Das gilt ganz allgemein, unabhängig von der Mukoviszidose.

Von großer Bedeutung für den Verlauf der Mukoviszidose ist besonders die Frage, wie der Körper mit Virusinfektionen umgeht, vor allem mit den frühkindlichen.  Diese Infektionen haben, wenn sie ungünstig verlaufen, zur Folge, dass die Lungenfunktion sich dauerhaft verschlechtert.  Man kennt schon einige Gene, die hier eine wesentliche Rolle spielen.

Bei fortdauernder Infektion im Lungengewebe findet ein Umbau des Gewebes statt.  Dabei verändern die Zellen in den äußeren Schichten der Schleimhaut ihre Form und ihre Funktion.  Diese Veränderungen sind anfangs noch rückgängig zu machen, später nicht mehr.  Weil davon auch die Flimmerhärchen tragenden Zellen betroffen sind, wird schon sehr frühzeitig in diesem Veränderungsprozess kein CFTR mehr in der Zellmembran gefunden.  Damit verliert man auch den Rest der Chlorid-Kanalfunktion, den man bis dahin vielleicht noch hatte.  Das führt zu einer erheblichen Verschlechterung des Gesundheitszustands.

Diesen Verlust an CFTR produzierenden Zellen erleiden übrigens auch Raucher, allerdings erst im Lauf von Jahrzehnten.  Wer nicht CF hat, kann das noch einigermaßen ausgleichen.  Für CF-Patienten ist Rauchen unter anderem wegen dieses Zusammenhangs extrem schädlich.

Weitere genetische Merkmale, die den Verlauf der Mukoviszidose beeinflussen

Eine weitere angeborene Eigenschaft des Individuums ist die Art und Weise, wie sein Körper mit Fremdstoffen umgeht, die er in sich aufgenommen hat, z.B. über die Atemwege oder den Verdauungstrakt.  Das können Arzneimittel oder Gifte, Umweltschadstoffe oder Lebensmittel sein.  Viele dieser Stoffe muss er wieder loswerden, und natürlich werden besonders viele der Proteine, die diese Entgiftung des Körpers bewirken, in der Lunge und in der Leber produziert.  Die Art und Menge dieser Proteine entscheidet darüber, wie schnell oder langsam, gut oder schlecht der Körper die Fremdstoffe wieder ausscheiden kann.

Auch hierfür wurde in der Geschwisterstudie deutlich, dass es einen direkten Zusammenhang gibt zwischen der Schwere der Erkrankung und der Ausstattung des Körpers mit solchen Entgiftungsproteinen.  Das Vorhandensein oder Fehlen solcher Proteine ist festgelegt in der genetischen Struktur des jeweiligen Individuums.

Zuletzt sind auch noch einige Gene für den Verlauf der Mukoviszidose bei dem einzelnen Betroffenen von Bedeutung, die sich auf dem Chromosom in der Nähe des CFTR-Gens befinden.  Dort findet man z.B. das “obese”-Gen, das bestimmt, wie gut der jeweilige Mensch Nahrungsmittel verwerten kann (“gute oder schlechte Futterverwerter”).  Wer die zugeführte Nahrung besser ausnutzt, hat tendenziell einen leichteren Krankheitsverlauf, obwohl dieses Gen mit der Funktion des CFTR gar nichts zu tun hat.

Die Bedeutung der Delta F 508-Mutation

Wie man sieht, haben dieWissenschaftler in den letzten Jahren einige neue Vorstellungen entwickelt zum Zusammenhang zwischen der Basisstörung, also dem Fehler im CFTR-Gen, und der klinischen Ausprägung der Krankheit Cystische Fibrose, also ihrer Schwere und ihres Verlaufs.

Die Anzahl der bekannten Mutationen im CFTR-Gen liegt mittlerweile bei 970.  Es kommen laufend weitere hinzu, da zunehmend auch Menschen aus anderen Gegenden der Welt untersucht werden, bei denen sowohl das Spektrum der Mutationen anders ist als auch die spezielle Ausprägung der Krankheit.

Die häufigste Mutation ist Delta F 508.  Sie kommt weltweit auf 70% aller Mukoviszidose-Chromosomen vor.  50% der CF-Patienten haben diese Störung in beiden CF-Chromosomen:  Sie sind homozygot für Delta F 508.  Die Wahrscheinlichkeit, dass ein CF-Patient auf keinem der beiden Chromosomen Delta F 508 hat, sondern eine andere Mutation im CFTR-Gen, liegt bei nur 9%.

Etwa 90% aller Patienten haben also Delta F 508 entweder auf einem Chromosom oder auf beiden.  Daher steht diese Mutation im Mittelpunkt aller wissenschaftlichen Untersuchungen.  Andere Mutationen führen teils zu einem ähnlichen Krankheitsbild, teils aber auch zu schwereren oder leichteren Verläufen der Krankheit.  Da die Patientenzahlen bei solchen anderen Mutationen zum Teil sehr klein sind, kann man allerdings in den meisten Fällen keine prognostische Aussage zum jeweiligen Verlauf machen.

Man kann verallgemeinernd sagen, dass bei 98% derjenigen Mukoviszidose-Patienten, bei denen die Bauchspeicheldrüse schon kurz nach der Geburt nicht mehr funktioniert, mindestens eins der beiden Chromosomen die Mutation Delta F 508 aufweisen wird.

Weil, wie oben dargestellt, die Mutation im CF-Gen nicht allein entscheidend ist für den Verlauf der Erkrankung, ist es für eine vollständige Klärung des individuellen Risikoprofils eines CF-Patienten notwendig, auch die anderen genetischen Anlagen zu analysieren, die für diese Frage eine Rolle spielen.  Man hat dann die Möglichkeit, die Ressourcen in der CF-Therapie gezielter zu verteilen, so dass diejenigen, die mehr Therapie und mehr ärztliche Aufmerksamkeit und Betreuung brauchen, diese auch bekommen.  Die anderen Patienten könnten dann von Therapieanstrengungen und Terminen entlastet werden.  Insgesamt könnte damit die Effizienz der CF-Therapie gesteigert werden.  Diese Herangehensweise der “Mutationsdiagnostik” ist zu einem großen Teil heute schon möglich und wird vermutlich in den nächsten Jahren in immer stärkerem Umfang in die Realität umgesetzt.