CHAPEL HILL. Allen Erkrankungen der Mukoviszidose liegt ein Defekt in dem gleichen Gen zugrunde, während der klinische Verlauf jedoch sehr unterschiedlich sein kann. Eine größere Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2005; 353: 1443-1453) beschreibt jetzt erstmals ein „Modifier“-Gen, welches diese Unterschiede erklären kann.
Die genetische Ursache der Mukoviszidose ist seit 1989 bekannt: Defekte im Gen für den „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)“ führen zu einer Störung des Chlorid-Transports in den Zellen, die bei den Patienten die Bildung eines zähen Schleims in den Atemwegen begünstigt und ihre Anfälligkeit für Infektionen erhöht. Die Erkrankung kann aber einen sehr unterschiedlichen Verlauf nehmen, selbst bei Patienten, die exakt die gleiche der mehr als 1 300 möglichen Mutationen im CFTR-Gen haben. Die Genetiker vermuten deshalb seit einiger Zeit, dass andere Gene an der Ausprägung der Symptome beteiligt sind. Die Ergebnisse der „Gene Modifier Study Group“ liefern hierfür erstmals überzeugende Beweise.
Unter der Leitung von Michael Knowles von der Universität von North Carolina in Chapel Hill nahmen an mehr als 50 Kliniken in Nordamerika und Kanada mehr als 1300 Patienten an zwei Studien teil. Alle Patienten waren homozygot auf die gleiche Delta-508-Mutation im CFTR-Gen, was einen Einfluss dieses Gens auf den unterschiedlichen Verlauf der Erkrankung in dieser Gruppe ausschloss. Wie unterschiedlich der Verlauf sein kann, zeigt die Zusammensetzung der Kohorte: 545 Patienten mit leichter Erkrankung hatten im Alter von durchschnittlich 29 Jahren noch eine Einsekundenkapazität (FEV1) von 72 Prozent. Dieser Wert verschlechterte sich durchschnittlich um 1,35 Prozent pro Jahr. Die Gruppe mit einem schweren Verlauf hatte bereits im Alter von 16 Jahren eine FEV1 von nur noch 47 Prozent, die sich um 3,65 Prozent pro Jahr verschlechterte.
Der Unterschied scheint nach dem jetzigen Ergebnissen wesentlich durch die Aktivität des „transforming growth factor beta 1” (TGFb1) bedingt zu sein. Einige genetische Varianten wurden bei den Patienten mit einem schweren Verlauf mehr als doppelt so häufig gefunden wie bei Patienten mit langsamer Verschlechterung der Lungenfunktion. TGFb1 ist vor allem an der Bildung von Bindegewebe und der Wundheilung beteiligt. Eine defekte Funktion könnte die Bildung von Atelektasen beschleunigen, an der viele Patienten leiden und die die Infektionen begünstigen. Auf die Besiedlung der Atemwege mit Bakterien dürfte TGFb1 dagegen keinen Einfluss haben.
Die neuen Erkenntnisse werden weit reichende Auswirkungen auf die Therapie haben, da sind sich die Autoren der Studie und die Editorialisten Christina Haston und Thomas Hudson von der McGill Universität in Montreal einig (NEJM 2005; 353:1509-1511). Zunächst dürfte es (in etwa zwei bis drei Jahren) zur Einführung eines Gentests kommen, mit dem die Ärzte den Verlauf der Erkrankung vorhersagen. Noch wichtiger könnten die Impulse auf die Entwicklung neuer Medikamente sein.
Mögliche Kandidaten sind PPAR-Gamma-Agonisten. Vertreter dieser Wirkstoffgruppe sind die Glitazone, die bereits in der Diabetesbehandlung eingesetzt werden. Auch Lipidsenker wie Simvastatin haben eine theoretische Wirkung auf Fibroblasten. Die Forschung befindet sich hier jedoch noch auf der Ebene der in-vitro-Versuche. Sie dürfte durch die jetzt vorgestellten Ergebnisse jedoch eine deutliche Beschleunigung erfahren./rme
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